Dalam cuitan dr. Asem Maheltra :"Luar biasa, mengganggu, menjengkelkan. Kami sekarang memiliki bukti mekanisme biologis yang masuk akal tentang bagaimana vaksin mRNA dapat berkontribusi terhadap peningkatan kejadian jantung. Abstrak diterbitkan dalam jurnal kardiologi dampak tertinggi sehingga kita harus menanggapi temuan ini dengan sangat serius."
Dalam jurnal ahajournal.org dengan judul 'Vaksin Mrna COVID Secara Dramatis Meningkatkan Penanda Peradangan Endotel dan Risiko ACS yang Diukur dengan Tes Jantung PULS: Peringatan'.
Extraordinary, disturbing, upsetting. We now have evidence of a plausible biological mechanism of how mRNA vaccine may be contributing to increased cardiac events. The abstract is published in the highest impact cardiology journal so we must take these findings very seriously https://t.co/53e6eIKFDl
— Dr Aseem Malhotra FRCP (@DrAseemMalhotra) November 21, 2021
Iktisar Jurnal
Kelompok kami telah menggunakan PLUS Cardiac Test (GD Biosciences, Inc, Irvine, CA) pengukuran yang divalidasi secara klinis dari beberapa biomarker protein yang menghasilkan skor yang memprediksi risiko 5 tahun (persentase peluang) dari Sindrom Koroner Akut (ACS) baru. Skor tersebut didasarkan pada perubahan norma dari beberapa biomarker protein termasuk IL-16, sitokin proinflamasi, Fas terlarut, penginduksi apoptosis, dan Hepatocyte Growth Factor (HGF) yang berfungsi sebagai penanda kemotaksis sel T ke dalam epitel. dan jaringan jantung, di antara penanda lainnya.
Peningkatan di atas norma meningkatkan skor PULS, sedangkan penurunan di bawah norma menurunkan skor PULS. Skor tersebut telah diukur setiap 3-6 bulan pada populasi pasien kami selama 8 tahun. Baru-baru ini, dengan munculnya vaksin mRNA COVID 19 (vac) oleh Moderna dan Pfizer, perubahan dramatis dalam skor PULS menjadi jelas pada sebagian besar pasien. Laporan ini merangkum hasil tersebut. Sebanyak 566 poin, berusia 28 hingga 97, rasio M:F 1:1 terlihat dalam praktik kardiologi preventif memiliki tes PULS baru yang diambil dari 2 hingga 10 minggu setelah suntikan COVID ke-2 dan dibandingkan dengan skor PULS sebelumnya yang diambil 3 untuk 5 bulan sebelumnya pra-shot.
Baseline IL-16 meningkat dari 35=/-20 di atas norma menjadi 82 =/- 75 di atas norma pasca-vakum; sFas meningkat dari 22+/-15 di atas normal menjadi 46=/-24 di atas norma pasca-vakum; HGF meningkat dari 42+/-12 di atas normal menjadi 86+/-31 di atas norma pasca-vakum. Perubahan ini menghasilkan peningkatan skor PULS dari 11% risiko ACS 5 tahun menjadi 25% risiko ACS 5 tahun.
Pada saat laporan ini dibuat, perubahan ini bertahan setidaknya selama 2,5 bulan setelah dosis vaksin kedua. Kami menyimpulkan bahwa vaksin mRNA secara dramatis meningkatkan peradangan pada endotelium dan infiltrasi sel T otot jantung dan dapat menjelaskan pengamatan peningkatan trombosis, kardiomiopati, dan kejadian vaskular lainnya setelah vaksinasi.
Robert W Malone, MD : "Kami menyimpulkan bahwa mRNA vacs secara dramatis meningkatkan peradangan pada endotelium dan infiltrasi sel T otot jantung dan dapat menjelaskan pengamatan peningkatan trombosis, kardiomiopati, dan kejadian vaskular lainnya setelah vaksinasi."
"We conclude that the mRNA vacs dramatically increase inflammation on the endothelium and T cell infiltration of cardiac muscle and may account for the observations of increased thrombosis, cardiomyopathy, and other vascular events following vaccination."https://t.co/ft6Ike37ze
— Robert W Malone, MD (@RWMaloneMD) November 20, 2021
Dua Risiko Peningkatan Antibodi-Tergantung (ADE) Berbeda untuk Antibodi SARS-CoV-2
Diuraikan oleh Darrel O. Ricke, Teknologi Biologi dan Kimia, Institut Teknologi Massachusetts Laboratorium Lincoln, Bioteknologi dan Sistem Manusia, Lexington, MA, Amerika Serikat.
Dalam uraian di THIS ARTICLE IS PART OF THE RESEARCH TOPIC (ARTIKEL BAGIAN DARI TOPIK PENELITIAN) 'Immunological Aspects of Vaccine Safety View all 8 Articles '.
Tingkat keparahan dan stadium penyakit COVID-19 (SARS-CoV-2) bervariasi dari asimtomatik, gejala ringan seperti flu, sedang, berat, kritis, dan penyakit kronis. Perkembangan penyakit COVID-19 termasuk limfopenia, peningkatan sitokin dan kemokin proinflamasi, akumulasi makrofag dan neutrofil di paru-paru, disregulasi imun, badai sitokin, sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS), dll. Pengembangan vaksin untuk sindrom pernapasan akut parah (SARS),
Middle East Respiratory Syndrome coronavirus (MERS-CoV), dan coronavirus lainnya sulit dibuat karena peningkatan respons penyakit yang diinduksi vaksin pada model hewan. Beberapa betacoronavirus termasuk SARS-CoV-2 dan SARS-CoV-1 memperluas tropisme seluler dengan menginfeksi beberapa sel fagosit (makrofag yang belum matang dan sel dendritik) melalui penyerapan reseptor Fc yang terikat antibodi dari virus.
Peningkatan tergantung antibodi (ADE) mungkin terlibat dalam pengamatan klinis peningkatan keparahan gejala yang terkait dengan tingkat tinggi awal antibodi SARS-CoV-2 pada pasien. Bayi dengan sindrom inflamasi multisistem pada anak (MIS-C) yang terkait dengan COVID-19 mungkin juga memiliki ADE yang disebabkan oleh antibodi SARS-CoV-2 yang didapat dari ibu yang terikat pada sel mast.
Risiko ADE yang terkait dengan SARS-CoV-2 memiliki implikasi untuk perawatan COVID-19 dan MIS-C, vaksin sel B, terapi antibodi SARS-CoV-2, dan terapi plasma konvalesen untuk pasien.
Antibodi SARS-CoV-2 yang terikat pada sel mast mungkin terlibat dalam MIS-C dan sindrom inflamasi multisistem pada orang dewasa (MIS-A) setelah infeksi COVID-19 awal. Antibodi SARS-CoV-2 yang terikat pada reseptor Fc pada makrofag dan sel mast dapat mewakili dua mekanisme berbeda untuk ADE pada pasien.
Dua risiko ADE yang berbeda ini memiliki kemungkinan implikasi untuk vaksin sel B SARS-CoV-2 untuk subset populasi berdasarkan usia, antibodi reaktif silang, variabilitas tingkat antibodi dari waktu ke waktu, dan kehamilan. Model-model ini meningkatkan penekanan pada pentingnya mengembangkan vaksin sel T SARS-CoV-2 yang aman yang tidak bergantung pada antibodi.
Pengantar
Virus SARS-CoV-2 adalah betacoronavirus yang tidak terklasifikasi dengan genom yang diurutkan mulai dari 29,8 hingga 29,9 k basa RNA. Genom SARS-CoV-2 mengkode protein replikase, protein struktural, dan protein aksesori (1). Poliprotein ORF1a dan ORF1ab secara proteolitik dibelah menjadi 16 protein non-struktural yang disebut nsp1-16 (1). Seperti SARS, COVID-19 bermanifestasi sebagai virus zoonosis virulen pada manusia dengan saat ini 101.211.750 kasus global dan 2.183.169 kematian pada 28 Januari 2021 (2). Rincian infeksi SARS-CoV-2 dan perkembangan penyakit masih dikerjakan.
Salah satu langkah yang diusulkan dalam perkembangan penyakit COVID-19 melibatkan pengikatan protein nukleokapsid ke promotor prostaglandin-endoperoxide synthase 2 (PTGS2)/cyclooxygenase-2 (COX-2) dan peningkatan ekspresi yang menghasilkan peningkatan kadar prostaglandin E2 (PGE2) dan inflamasi lainnya. molekul (3–5). Peningkatan PGE2 mungkin mendorong hiper-aktivasi sel mast yang terkait dengan pelepasan histamin yang berlebihan dan molekul inflamasi tambahan (5). COVID-19 diprediksi menjadi penyakit sel mast (6).
Zoonosis MERS-CoV, SARS-CoV-1, dan SARS-CoV-2 secara evolusioner terkait dengan kesamaan dalam perkembangan penyakit pada manusia. Varian ringan fase pertama perkembangan virus umumnya muncul dengan gejala mirip flu ringan. Untuk beberapa individu, infeksi berkembang ke fase varian sedang-berat kedua.
Kemajuan ke fase ini secara kebetulan bertepatan dengan waktu respons antibodi imunitas humoral yang diantisipasi dari sel-B memori untuk antibodi reaktif silang. Infeksi virus corona pada sel fagositik telah diamati sebelumnya.
MERS-CoV dapat menginfeksi monosit-derived macrophages (MDMs), monoocyte-derived dendric cells (MoDCs), dan sel T (7, 8). Dalam model hewan tikus, sel fagositik berkontribusi pada eliminasi yang diperantarai antibodi dari SARS-CoV-1 (9).
Proses ini diharapkan untuk pasien dengan gejala ringan yang tidak berkembang menjadi penyakit sedang atau berat. Untuk pasien dengan gejala sedang dan berat, patofisiologinya konsisten dengan infeksi sel imun fagositik (MDM dan MoDC yang belum matang). Kemokin menarik sel dendritik tambahan dan makrofag imatur yang rentan terhadap infeksi yang mengarah pada kemungkinan infeksi yang memperkuat kaskade sel imun fagositik.
Untuk beberapa pasien dengan gejala yang parah, akumulasi makrofag yang berlebihan berkontribusi terhadap badai sitokin (10-12) dan kemokin. Virus ini juga mengganggu respon imun adaptif dalam individu yang terinfeksi. Individu dengan SARS telah menyatakan limfositopenia sel T perifer dengan penurunan sel T CD4+ dan CD8+ (13, 14). MERS-CoV dan SARS-CoV berhubungan dengan apoptosis sel T (15, 16).
Infeksi makrofag (17) dan beberapa sel T bersama dengan disregulasi virus pada jalur seluler mengakibatkan gangguan imunitas bawaan dan humoral pada pasien fase II (18). Kemungkinan migrasi melalui sel-sel kekebalan tubuh yang terinfeksi dan kemudian titer virus yang tinggi dalam darah dapat menjelaskan pengamatan klinis patofisiologi penyakit tambahan yang diamati untuk virus-virus ini. Perbedaan penyakit lainnya mungkin hanya populasi sel yang berbeda dengan reseptor inang target angiotensin I converting enzyme 2 (ACE2) untuk SARS-CoV-1 dan SARS-CoV-2 dan dipeptidyl peptidase IV (DPP4) untuk MERS-CoV. Peningkatan afinitas SARS-CoV-2 Spike protein receptor-binding-domain (RBD) dibandingkan dengan SARS dapat menjelaskan transmisi udara SARS-CoV-2 yang signifikan (19). Juga, neuropilin-1 memfasilitasi masuknya sel SARS-CoV-2 dan infektivitas (20).
Mengkarakterisasi variabilitas protein virus dapat menginformasikan merancang penanggulangan medis (MCM). Untuk keturunan virus, mutasi yang merugikan dipilih terhadap (21). Mutasi netral (22) menyediakan kerangka kerja untuk antigenic drift untuk memfasilitasi pelarian dari respon imun; residu ini akan terus bermutasi dari waktu ke waktu.
Model critical-spacer mengusulkan bahwa protein memiliki baik rantai samping residu asam amino yang penting untuk fungsi atau memiliki rantai samping variabel sementara mungkin berfungsi untuk memposisikan/melipat residu kritis (23).
Model divergensi evolusi protein mengusulkan bahwa jumlah residu penting untuk protein konsisten untuk protein yang terkait erat secara evolusi (24).
Konsep-konsep ini diterapkan pada protein SARS-CoV-2 Spike (S) yang memanfaatkan urutan protein virus corona yang terkait erat untuk memberikan wawasan tentang kerentanan virus yang dapat dimanfaatkan dalam merancang MCM.
Domain yang terpapar dari protein Spike menunjukkan area permukaan yang terbuka dengan variabilitas yang tinggi.
Peningkatan risiko untuk peningkatan yang bergantung pada antibodi (ADE) dari antibodi yang menargetkan residu yang terpapar SARS-CoV-2, SARS-CoV-1, dan MERS-CoV ditunjukkan oleh ADE yang diamati pada model hewan dan infeksi yang difasilitasi antibodi pada sel imun fagositik oleh virus corona (9, 25). Selain itu, antibodi SARS-CoV-2 yang terikat pada sel mast mungkin juga terlibat dalam ADE untuk beberapa pasien MIS-C dan MIS-A (26).
Metode
Urutan protein lonjakan SARS-CoV-2 dari entri GenBank MN908947.3 dicari terhadap database non-redundan (nr) dan PDB menggunakan antarmuka web NCBI BLASTP. Urutan protein hit diunduh. Penjajaran beberapa urutan protein dibuat dengan program Dawn (27). Struktur Spike 6CRZ (28) diunduh dari database RCSB PDB (29). Hasil variasi fajar divisualisasikan dengan program Chimera (30).
Hasil
Hasil variasi fajar (V
Residu hijau tua mewakili kandidat residu kritis dan residu biru tua mewakili kandidat residu spacer (Figure 1). Residu asam amino dengan substitusi konservatif juga dianggap sebagai residu kritis, dan berwarna hijau muda pada Gambar 1; posisi dengan> 95% residu tunggal dimasukkan dalam kategori ini untuk mengakomodasi potensi kesalahan pengurutan dan kemungkinan mutasi adaptif.
Residu V1+V2 mewakili 71% dari 1.295 residu Spike. Protein Spike menunjukkan daerah variabilitas luas dari residu permukaan yang terpapar (Figure 1).
